신경병증성 통증의 치료

1차 약제

삼환계 항우울제(tri-cyclic antidepressants, TCAs)

선택적 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(selective serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SSNRIs)

칼슘통로 α2-δ 리간드(calcium channel α2-δ ligands: gabapentin, pregabalin)

국소 리도케인제(topical lidocaine: 5% lidocaine patch)

 

2차 약제

마약성 진통제(opioids)

tramadol

(특수한 상황에서의 적용을 제외)

 

3차 약제

그 외 다수의 약물

 

 

경구 약물과 국소치료제에 대해서만 고려

체성감각신경계의 침범 여부가 명확하지 않은 섬유근육통(fibromyalgia), 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome) 등은 신경병증성 통증으로 판단하지 않는다.

NeuPSIG 가이드라인에서는 단일요법보다 병합요법의 진통 효과가 더 우수하다고 판단

 

 

A. 1차 약제

1) 항우울제(TCAs and SSNRIs)

TCA

RCT에서 TCA의 효과가 입증

인간 면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus, HIV) 신경병증, 항암치료 후 말초 신경병증
등에서는 부정적인 결과

TCA의 장점

저렴한 가격, 간편한 복용(1일 1회), 항우울효과

우울증 여부에 관계없이 TCA의 통증 조절 효과는 비슷하게 나타난다.

항콜린효과(입 마름, 변비, 뇨 정체), 기립성 저혈압 등 ; TCA의 흔한 부작용

동성 빈맥(sinus tachycardia) 및 심실 전위(ventricular ectopy)를 나타낸 것으로 보고?? 불확실

TCA는 저용량으로 시작해서 용량 적정(titration)을 천천히 진행(예, 3∼7일 간격으로 25 mg씩 증량)

수면 전에 복용

총 6∼8주 치료 후 (최대내약용량(maximal tolerable dose)에서 2주 이상) 효과를 판정

 

SSRI

duloxetine과 venlafaxine

RCT ;말초성 신경병증성 통증(peripheral neuropathic pain)에 대한 효과가 입증

3세대 SSNRIs ; milnacipran

섬유근육통 환자에서는 효과가 입증

신경병증성 통증에 대한 연구 결과는 아직 보고된 바 없다.

자살 사고의 관련성 ; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)

어린이와 청소년에게 자살 사고를 유발할 수 있는 것으로 밝혀져

Duloxetine은 당뇨성 말초신경병증에서 일관된 효능

1년 이상의 장기 효능이 입증

다른 종류의 신경병증성 통증에서는 효과가 입증된 적 없다.

Duloxetine

; 항우울효과

60 mg 1회 복용하여도 최대용량인 60 mg 2회 복용과 동일한 효능

복용법이 간편

심혈관계 부작용에서 자유

간독성의 위험은 다른 항우울제와 비슷한 정도

간기능검사를 요하지 않는다.

오심을 유발 ; 30 mg 1회로 시작해서 1주 정도 유지 후 60 mg 1회로 증량

Venlafaxine

; 고용량에서 당뇨성 말초신경병증 및 다른 말초신경병증에 효과

대상포진 후 신경통에서는 효과가 입증되지 않았고, 저용량에서는 효과가 입증되지 않았다

속효성 및 지속성 모두 처방 가능

유효 농도까지 2∼4주간의 용량 적정이 필요

심혈관 질환 환자에서 전도장애에 대한 주의

금단 증후군이 나타날 수 있어 치료를 중단할 때 점감(tapering)이 필요

 

이차 아민(secondary amine) TCA (nortriptyline, desipramine)

amitriptyline 등의 삼차(tertiary) 아민 TCA와 비슷한 효과

부작용은 더 적게 나타나기 때문에 신경병증성 통증의 치료에 가장 우선적으로 고려

 

2) Calcium channel α2-δ ligands (gabapentin, pregabalin)
전압작동 칼슘통로(voltage-gated calcium channel)의 α2-δ 아단위(subunit)에 결합하여 신경전달물질
(neurotransmitter)의 분비를 변화시키는 약물들

농도에 비례하여 어지러움 및 진정(sedation)효과가 나타날 수 ; 저용량으로 시작

일부 약물과의 상호작용이 있어 신기능 저하 환자에서는 감량

항우울제와 마찬가지로 항전간제(antiepileptics) 역시 자살 사고와의 관련성이 제시

특히 phenytoin, phenobarbital 등이 강한 관련성

gabapentin, pregabalin에서는 자살의 위험성과 관련된 연구 결과는 없다.

Gabapentin

초기에 저용량으로 시작해서 점진적인 용량 적정을 필요

통증이 충분히 조절되거나, 부작용이 나타나는 경우, 또는 3,600 mg/day에 이를 때까지 서서히 증량

용량 적정을 천천히 해야 하고, 최대효과가 천천히 나타나기 때문에 2개월까지 치료 후 효과를 평가

Pregabalin

gabapentin과 유사한 효과 및 내약성(tolerability)

용량 조절이 더 간편

150 mg/day를 2∼3회로 분할 투여하고(이 정도 용량에서도 충분한 효과가 보고되기도 하였다.)

1∼2주 뒤에 300 mg/day까지 용량 적정

용량 적정 기간이 짧고 시작 용량에서도 충분한 효과가 나타날 수 있기 때문에 gabapentin에 비해 효과
를 빨리 평가할 수 있다.

600 mg/day까지 증량할 수 있지만, 300 mg/day 이상의 용량에서는 증량에 따른 효과가 일관되게 나타나지 않으며, 부작용의 발생만 증가할 수 있다.

3) 국소 리도케인

5% 리도케인 패치(patch)

- RCT에서 대상포진 후 신경통 및 이상통증(allodynia), 말초성 신경병증성 통증 및 이상통증 등 효능이 입증

5% 리도케인 겔(gel)

- 대상포진 후 신경통 및 이상통증에서 그 효능이 입증

인간 면역결핍 바이러스 신경병증에서는 효능을 입증하지 못했다.

국소 리도케인
부작용이 적은 것이 가장 큰 장점

가장 흔한 부작용은 피부 증상. 전신적인 부작용은 드물다

국소성(localized) 신경병증성 통증에 가장 적합

중추성(central) 신경병증성 통증에는 부적합

 

 

 

 

B. 2차 약제
마약성 진통제와 tramadol

상당수의 RCT에서 그 효능이 입증

1차 약제에 비해 장기간 사용에 대한 안전성이 확립되어 있지 않다.

1차 약제에 반응하지 않는 신경병증성 통증 환자들에게 사용하는 것을 원칙

일부 특수한 상황 하에서는 마약성 진통제와 tramadol을 1차 약제로 적용

(1) 급성 신경병증성 통증의 치료
(2) 중증 신경병증성 통증의 발작성 악화
(3) 암과 관련된 신경병증성 통증
(4) 1차 약제의 용량 적정 기간 중 즉각적인 통증 완화가 필요한 경우

1) 마약성 진통제

1∼8주의 기간 동안 진행된 다수의 RCT

마약성 진통제는 신경병증성 통증에 대해 TCA 및 gabapentin 이상의 효능

TCA 및 gabapentin과의 직접 비교 연구에서 더 빈번한 부작용

장기간 사용에 있어서의 안전성을 이유로 1차 약제로 고려되지는 않는다.

면역기능의 변화, 생식선 기능저하증(hypogonadism), 통각과민(hyperalgesia) 등 장기간 복용과 관련된 부작용에 대해 추가적인 연구가 필요

만성통증 환자에서 오남용, 중독 등의 문제

장기 복용에 따른 오남용 및 중독은 연구에 따라 5% 미만에서 50%까지 보고

현재 또는 과거의 약물 남용 병력, 약물 남용의 가족력 등에 대해 반드시 확인

비암성 만성 통증에서 마약성 진통제를 처방할 때에는 반드시 최소 유효 용량으로 적용

오남용의 징후가 있는지 지속적으로 관찰

신경병증성 통증에 대한 약물치료 중 즉시 효과를 나타낼 수 있는 유일한 약물

특정 상황에서는 1차 약제로 사용할 수 있다.

급성 신경병증성 통증에서는 마약성 진통제를 우선적으로 사용할 수 있지만, 통증이 만성화된다면 1차 약제로 변경

흔한 부작용으로는 변비, 오심, 진정작용 등

오심과 진정작용 ; 점진적인 증량, 시간이 지나면 호전되는 경향

변비 ; 예방 약물을 함께 처방하고 환자의 대장 기능을 지속적으로 관찰

고령 환자에서 인지기능 및 보행 장애를 유발

장기간 복용하는 환자

; 신체적 의존이 나타날 수 있어 약물을 중단할 때 용량 적정이 필요, 갑자기 복용을 중단하지 않도록 설명

유효 용량의 개인차가 커서 각각의 환자에 대해 개별적인 용량 적정을 필요

장기간 치료 ; 지속성 마약성 진통제를 일정 용량 지속하는 방법이 선호

시작해서 용량 적정을 하는 동안에는 속효성 약물을 쓸 수 있지만, 유효 일일 용량이 정해지면 지속성으로 변경

저용량의 지속성 마약성 진통제로 시작해서 유효 용량까지 서서히 적정하는 방법

너무 고용량으로 시작하거나 너무 빨리 적정할 경우 심각한 부작용을 초래

명확한 증상 호전이 나타나지 않으면 점감 후 중단, 다른 약물을 시작

 

2) Tramadol

opioid μ-receptor 작용제(agonist)

동시에 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수를 억제

morphine, oxycondone과 같은 강력한 μ-agonist에 비해서는 효능이 떨어지며

opioid와 마찬가지로 남용의 위험이 있지만 그 위험도 역시 더 낮다.

빠른 효능 ; 특정 상황 하에서 1차 약제로 간주

부작용 역시 마약성 진통제와 유사

추가적인 부작용

; 발작 역치(seizure threshold)를 낮출 수

SSNRI 또는 SSRI와 병용할 경우 세로토닌 증후군을 유발할 수

Tramadol은 50 mg, 하루 1∼2회로 시작

신기능 및 간기능에 이상이 없는 경우 400 mg/day까지

고령에서는 300 mg/day까지 점차 증량

C. 3차 약제

선택적으로 적용

Bupropion, citalopram, paroxetine 등의 항우울제

단일 연구에서 신경병증성 통증에 대한 효능

TCA 또는 SSNRI의 대안이 될 수

항전간제 중 carbamazepine

삼차 신경통에 대해 효과가 입증

다른 신경병증성 통증에 대한 결과는 일관되지 못했다.

Lamotrigine, oxcarbazepine, topiramate, valproic acid 등

신경병증성 통증의 연구가 진행되었으나 효능이 일정하게 나타나지 않았다.

Topical capsaicin, dextromethorphan, memantine, mexiletine 등

RCT에서 일관되지 않은 결과

 

D. 중추성 신경병증성 통증

NeuPSIG 가이드라인

TCA

중추성 뇌졸중 후 통증(central post-stroke pain)에서 그 효능이 입증

calcium channel α2-δ ligands

척수 손상 및 뇌졸중 후 중추성 신경병증성 통증에서 그 효능이 입증

Cannabinoids

다발성 경화증(multiple sclerosis)과 관련된 통증에 대해 효과가 있는것으로 보고

장기 복용에 의한 부작용, 남용의 위험, 정신병(psychosis) 유발 가능성 등

 

중추성 신경병증성 통증 환자가 이러한 약제에 대해 부작용을 보이거나 효과가 충분하지 못한 경우 국소 리도케인을 제외한 다른 1차, 2차 약제를 적용

 

E. Canadian Pain Society 가이드라인

TCA, gabapentin, pregabalin을 일반적인 신경병증성 통증의 1차 약제로 권고

삼차신경통에 대해서는 carbamazepine도 1차 약제로 권고

2차 약제

국소 리도케인, duloxetine,venlafaxine 등이 포함

tramadol 및 마약성 진통제는 3차 약제

cannabinoids, methadone, SSRI, lamotrigine, topiramate, valproic acid, mexiletine, clonidine 등을 4차 약제로 제안

1차, 2차 약제의 용량 적정 과정에서의 심한 통증에 대해 마약성 진통제의 사용을 인정

다수의 환자에서 병합 요법이 필요하다고 언급

 

 

F. European Federation of Neurological Societies(EFNS) Pharmacological Treatment Guidelines

다발신경병증, 대상포진 후 신경통, 삼차신경통, 중추성 신경병증성 통증으로 구분하여 각각의 권고
안을 제시

 

gabapentin, pregabalin, TCA를 다발신경병증, 대상포진 후 신경통, 중추성 신경병증성 통증의 1차
약제로 권고

다발신경병증에 대한 2차 약제로는 duloxetine과 venlafaxine이 권고

마약성 진통제, tramadol, lamotrigine은 2차-/3차- 약제로 권고

 

대상포진 후 신경통에 대해서는 국소 리도케인을 1차 약제

마약성 진통제, tramadol, capsaicin, valproicacid를 2차 약제로 권고

 

중추성 신경병증성통증의 2차-/3차- 약제로 lamotrigine, opioid, cannabinoid
등을 권고

 

G. 신경병증성 통증의 치료에서 보조요법으로서 운동치료의 역할

비약물적 치료의 필요성이 대두

운동을 통한 신경병증성 통증의 치료 역시 연구가 진행

운동은 체중 감소, 근육의 건강 상태 유지 외에도 심혈관위험 요인의 개선 등이 가능하여 대부분의 만성 질환 환자들에게 권고

운동 프로그램의 효과는 만성 요통, 섬유근육통, 척수손상 후 어깨 통증 등 일부 제한된 환자군에서 입증

요통 환자의 통증 감소와 기능 향상에 있어 운동의 효과는 큰 의미를 갖지 못한 반면,

섬유근육통 환자에서 운동에 의한 통증 호전 및 운동능력 향상은 훨씬 더 견고하게 입증

임상 전단계의 동물 연구에서 운동에 의한 말초성 신경병증성 통증의 완화가 가능한 것으로 보고

 

Patricia 등
diabetic peripheral neuropathy 환자에서 10주간의 유산소 및 저항 운동 후 신경병증성 증상과 피부신경섬유 분지 형성이 호전됨을 보고

 

Toth 등

6개월간의 운동 프로그램과 교육 프로그램의 효과를 비교하는 RCT에서 운동 프로그램 후 통증 점수의 감소를 확인하였으나 통계적 유의성은 입증하지 못했다.

 

만성 통증에서 운동치료의 이론적 근거는 매우 다양하고 명확히 밝혀지지 않았다.

운동은 중추성 억제성 경로에서 중요한 역할을 하는 노르에피네프린과 같은 신경전달물질의 변화를 유도하고, 염증성 요인의 감소, 혈류 증가, 신경영양인자(neurotrophic factors)의 증가 등 신경병증성 병변과 관련된 병적 요인에 영향을 주는 것으로 추측

동물 모델에서 중추성 시냅스 가소성 및 신경조직발생을 촉진하는 것으로 보고

 

 

http://pdf.medrang.co.kr/paper/pdf/Cpain/Cpain012-02-02.pdf